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zhuke 2016-12-02 12:17:25

【小编】FDA批准的62个抗体药物和15个融合蛋白制剂处方分析

2016-10-17 Tangw007 生物制药小编
62种抗体药物

在FDA已经批准的62种抗体药物中(包括生物类似药),有41种为水针注射剂,其中12种有预充注射器,17种为冻干粉针剂型。另有4种未查到制剂处方信息。


从给药途径来看,以静脉注射为主,有42种抗体药物采取静脉注射,16种抗体药物采取皮下注射,Actemra则可采用这两种给药途径。另有3种抗体药物采取独特的给药途径:

  • 腹腔给药:Removab(卡妥索单抗)是首个上市的双特异性抗体,用于治疗癌症引起的恶性腹水,采用局部给药,注射部位为腹腔;

  • 肌肉给药:Synagis(帕立珠单抗)用于预防小儿RSV病毒感染,采用肌肉给药途径;

  • 玻璃体给药:Lucentis用于治疗AMD、DME等眼病,剂量极小,局部给药,注射部位为玻璃体内,值得注意的是Lucentis预充式注射器刚刚获得FDA批准。融合蛋白药物Eylea也采用同样给药方式。


制剂处方是专利布局重要部分

化药核心专利一般为化合物与晶型专利,生物药不存在晶型问题,制剂处方则是抗体药物专利布局的重要部分:如阿达木单抗,艾伯维申请了TNF-α抗体高浓度制剂(20-150mg/ml)的专利,安进在开发类似药的时候,曾寻求无效艾伯维专利,认为抗体药物结构类似,容易得出相应的制剂处方。艾伯维则称之前的案例及安进提供的证据都是针对低浓度(10mg/ml)的,因此无指导意义。最终PTAB(美国专利复审委员会)驳回了安进的无效申请。虽然如今安进Amjevita获得FDA批准,但其专利挑战之路仍很漫长。

给药装置同样重要

从给药便利性来看,同样可以提高用药依从性。药企在给药装置的完善上也逐渐成为竞争的一个策略。以PCSK9抗体药物的竞争为例,安进的Repatha与赛诺菲的Praluent都采用了预充式注射器,2016年7月11日,FDA批准了安进Repatha新的注射装置:每月一次single-dose 自动注射装置Pushthronex。由于剂量较大,原有注射器需要更换三支笔芯,30分钟内注射完毕,操作复杂只能在医院进行。新的给药装置无需换笔芯,一次完成,可由患者自己在家完成注射。用药依从性明显提高,也节省了医院护理费用。

同种药物不同剂型

根据MOA(Mechanism of Action,作用机制),某些抗体药物可用于不同适应症,这些适应症差别有时候如此之大,需要用不同的剂型。在FDA批准的所有抗体药物中,有3个这样的例子。

  • 第一个例子是狄诺塞麦,Prolia用于骨质疏松、Xgeva用于癌症骨转移。狄诺塞麦靶向RANKL,主要作用机制是抑制破骨细胞的形成;

  • 第二个例子是阿柏西普,Eylea用于眼病AMD等,Zaltrap用于结肠癌。阿柏西普靶向VEGF,阻断血管增生。Eylea用于眼病剂量极小,仅需零点几个毫克,注射到玻璃体内,体积尽量小;用于实体瘤需要上百毫克,注射到皮下。两者剂型完全不同,Eylea需要复杂的注射装置和熟练的医生操作;

  • 第三个例子是达利珠单抗,Zenepax用于肾移植免疫抑制,Zinbryta用于多发性硬化症。严格来讲罗氏的Zenepax和百健/艾伯维的Zinbryta活性成分不完全一样,后者优化了达利珠单抗的生产工艺,得到了高产工艺达利珠单抗,糖谱不完全一致。Zinbryta去岩藻糖组分更低,ADCC活性明显降低,此外糖谱异质性也明显降低,更大程度保证了安全性。由于适应症完全不同,两者制剂也不尽相同。




抗体药物处方信息

表一 已上市抗体药物制剂处方


注:未查到OKT3、Removab、Poteligeo、Flixabi制剂处方。

表二 已上市融合蛋白药物制剂处方

注:未查到Ontak、朗沐、Erelzi、Benepali 制剂处方。

小编总结

制剂处方研究是抗体药物创新也是专利布局的重要一环,也是生物类似药研发需要重视的环节。抗体药物在剂型、给药途径、给药装置上的创新,可以提高患者依从性,给患者带来方便的同时推动疾病管理的完善。

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